Мировую известность Сайрус получила благодаря главной роли в сериале компании Walt Disney «Ханна Монтана», на которую она была утверждена в 12 лет. Продюсеры сериала сначала посчитали ее неподходящей для главной роли. Ее считали то слишком маленькой, то по другим причинам отклоняли ее кандидатуру. Она прошла пробы, и уже почти потеряла надежду, но однажды ей позвонили и сообщили о том, что роль утверждена за ней. В сериале Сайрус играет Майли Стюарт, обычную американскую школьницу, которая по ночам превращается в популярную поп-певицу Ханну Монтану, её отца играет настоящий отец Майли Билли Рэй Сайрус. Большинство песен в сериале Майли исполняет сама. Этот сериал, показ которого начался в марте 2006 года, имел большой успех, вылившийся в выпуск нескольких телефильмов, полнометражного кинофильма и шести музыкальных альбомов, три из которых добивались первого места в хит-параде Billboard 200, также был организован мировой концертный тур звёзд сериала при участии коллектива Jonas Brothers.

Сольный музыкальный дебют Сайрус состоялся в июне 2007 года, когда лейблы Walt Disney Records и Hollywood Records выпустили двойной альбом Hannah Montana 2/Meet Miley Cyrus, половина которого является саундтреком к сериалу «Ханна Монтана», а вторая половина — песни, исполненные Майли и не связанные с её героиней в сериале. В июле 2008 года вышел второй (и первый, в котором не используется образ Ханны Монтаны) альбом Майли Сайрус под названием Breakout, занявший первые места в американском, канадском и австралийском хит-парадах.

Другие актёрские работы Майли Сайрус включают эпизодические роли в телесериале «Док» (в 2001 и 2003 годах), в котором главную роль играл её отец, в телефильме «Классный мюзикл 2» (2007), озвучку мультфильма «Вольт» и мультсериалов «Дублёры» и «Новая школа императора». На 2 апреля 2010 года намечен выход драмы «Последняя песня», в которой Сайрус исполнит главную роль девочки-подростка, сложно переживающей взросление. Это будет её первая крупная актёрская работа вне образа Ханны Монтаны[3].

В апреле 2008 года Сайрус возглавила составленную журналом Forbes десятку самых богатых детей и тинейджеров от 8 до 16 лет[4].

В марте 2010 года Сайрус подтвердила, что встречается с партнёром по фильму «Последняя песня» актером Лайамом Хемсвортом[5].

В данный момент Майли снимается с голливудском ремейке фильма LOL с такими знаменитостями, как Деми Мур и Эшли Грин.

Также в марте 2009 года Майли стала автором собственной биографии "Майли Впереди"(англ. Miles to Go). В ней она описывает свое детство и путь к известности.